中藥注射劑安全性的關(guān)鍵在于規(guī)范使用

　中藥注射劑自從20世紀40年代誕生以來，經(jīng)過長期發(fā)展，為保障患者的生命健康作出了巨大貢獻，已經(jīng)成為臨床用藥*的一個門類。然而，近年來，與中藥注射劑相關(guān)的藥物損害事件頻頻發(fā)生，魚腥草、刺五加、舒血寧、茵梔黃、雙黃連……這一系列事件，使不少人對中藥注射劑的安全性產(chǎn)生了懷疑，在北京的個別醫(yī)院，中藥注射劑甚至被清除出了藥房。與此同時，眾多業(yè)內(nèi)人士紛紛指出，中藥注射劑安全性的關(guān)鍵在于規(guī)范使用。

　　中藥注射劑不良反應(yīng)低于西藥

　　提起中藥注射劑的不良反應(yīng)，北京中醫(yī)藥大學(xué)附屬東直門醫(yī)院院長王耀獻給出了兩組數(shù)據(jù)。

　　*組數(shù)據(jù)是北京市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的統(tǒng)計資料，該資料顯示，在北京市去年發(fā)生的藥品不良反應(yīng)事件中，化學(xué)藥占86.7%，中成藥占11.9%（其中71.9%是中藥注射劑），生物藥占1.4%。王耀獻說，這組數(shù)據(jù)表明，中藥注射劑的不良反應(yīng)發(fā)生率遠遠低于化學(xué)藥。

　　王耀獻給出的第二組數(shù)據(jù)，是北京東直門醫(yī)院中藥注射劑使用及不良反應(yīng)發(fā)生情況的統(tǒng)計資料。東直門醫(yī)院使用的中藥注射劑共有26個品種，中藥注射劑在住院患者中的使用率達到51%，在呼吸科等個別科室甚至達到了90%，而全院每年與中藥注射劑有關(guān)的不良反應(yīng)只有40例左右，而且多為輕微的過敏反應(yīng)。比如清開靈注射液，去年共有1400多名患者使用，用量近3萬支，只出現(xiàn)了3例不良反應(yīng)，而且僅僅是輕微的皮疹、頭疼等癥狀。舒血寧注射液，該院去年共有1357名患者使用，用量多達95000支，但沒有發(fā)生一例不良反應(yīng)。王耀獻說，這組數(shù)據(jù)表明，中藥注射劑的安全性是有保障的。

　　王耀獻說，對近年來發(fā)生的與中藥注射劑有關(guān)的藥物損害事件進行分析可以發(fā)現(xiàn)，這些事件的發(fā)生，與藥物本身的質(zhì)量和安全性沒有太大關(guān)系，除了與患者的特殊體質(zhì)有關(guān)外，更重要的是由于不合理用藥等原因造成的。比如：刺五加事件是由于藥物在儲存過程中受到污染所引起；雙黃連注射劑事件是因為醫(yī)院將雙黃連注射劑與頭孢、林可霉素等多種抗生素聯(lián)合使用造成的；茵梔黃事件是由于錯誤地將治療肝炎性黃疸的藥物用在了新生兒身上，而且使用的是成人的劑量。前不久，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心通報了穿琥寧、炎琥寧的安全性問題，調(diào)查表明，也是由于超劑量使用造成的。

　　“可見，中藥注射劑的不良事件大多是人為因素造成的，是可以避免的。因此，中藥注射劑的合理使用至關(guān)重要。”王耀獻指出。

　　國家局食品藥品稽查專員毛振賓說，生產(chǎn)環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制，以及使用環(huán)節(jié)的正確用藥，都與中藥注射劑的安全性密切相關(guān)。中醫(yī)藥理論博大精深，但各級醫(yī)生水平參差不齊，而中藥注射劑在基層農(nóng)村和邊遠地區(qū)的醫(yī)療機構(gòu)使用較多，由于基層醫(yī)務(wù)人員專業(yè)水平的局限，不合理用藥的現(xiàn)象相對較多，因此，與中藥注射劑相關(guān)的損害事件在基層醫(yī)療機構(gòu)更為多見。

　　另外，中藥注射劑中的相當(dāng)一部分是在由西醫(yī)使用，而不少西醫(yī)對中醫(yī)藥理論缺乏足夠的了解，這也給中藥注射劑的使用安全性帶來了隱患。

　　記者在采訪中了解到這樣一個病例：河南某醫(yī)院的副院長患了上呼吸道感染，自己拿了病毒靈、頭孢、清開靈注射液等藥物讓護士給自己進行靜脈輸液，兩個半小時后，這名副院長死亡。經(jīng)有關(guān)部門調(diào)查，此次事件的原因正是不合理的多種藥物聯(lián)用。

　　神威藥業(yè)是一家以中藥注射劑為主導(dǎo)產(chǎn)品的企業(yè)。該集團董事長李振江告訴記者，中藥注射劑具有療效確切、作用迅速、不產(chǎn)生耐藥性等突出優(yōu)點，拓展了中藥的使用范圍，在治療危重疾病、病毒感染性疾病、心腦血管疾病、腫瘤等現(xiàn)代多發(fā)病領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，特別是在治療疑難雜癥方面獨樹一幟，已成為臨床*藥品。

　　毛振賓也談到，中藥注射劑自誕生以來，在急危重癥的救治方面發(fā)揮了很大作用，尤其對于心血管系統(tǒng)疾病患者的救治來說，中藥注射劑更是具有不可替代的作用，因此，應(yīng)積極扶持其發(fā)展。

　　生產(chǎn)過程層層嚴控保證質(zhì)量

　　在不少人的想像中，中藥生產(chǎn)企業(yè)恐怕仍然是手工操作的小作坊。實際上，隨著科技的發(fā)展，中藥生產(chǎn)早已實現(xiàn)現(xiàn)代化，在中藥生產(chǎn)企業(yè)，各種的生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)技術(shù)都已應(yīng)用到生產(chǎn)中，科研水平也不斷提高。 

　　記者在正大青春寶藥業(yè)有限公司看到，寬敞明亮的生產(chǎn)車間里，中藥注射劑的生產(chǎn)*實現(xiàn)了自動化，的程控化提取設(shè)備如雙效濃縮器等。據(jù)了解，中藥注射劑是該公司的主要劑型，多年來，該公司在其生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制、基礎(chǔ)與臨床研究、中藥提取及分離、生產(chǎn)裝備等方面投入資金達5億元，已經(jīng)建立起了“原液提取自動化、分封包裝機械化、藥液輸送管道化”的現(xiàn)代化生產(chǎn)流程。

　　在中藥注射劑質(zhì)量控制方面，正大青春寶副總裁王治提出了“緊湊型過程控制”的理念。王治說，綜觀中藥注射劑與化藥注射劑的不同點，在生產(chǎn)控制方面，化藥注射劑是不斷地以中間體按處方量投料，因此，它是走一段，停一下，調(diào)整一下，再走一段，是有固體狀態(tài)也有液體狀態(tài)的多個短途“賽程”的疊加，而中藥注射劑是按照處方量一次性投料，因此，它在液體狀態(tài)下就像一個“馬拉松”長跑。從結(jié)果看，中藥注射劑的結(jié)果在批次之間的差距上肯定會大于化藥注射劑，也就是中藥注射劑的“中間控制”難度、重要性都大于化藥注射劑。在藥品本身特性方面，絕大多數(shù)化藥注射劑“不怕微生物”，甚至本身都有“抗菌”作用，即使遭到微生物的污染，也不過是增加一點熱原負荷而已，而中藥注射劑中的絕大多數(shù)本身都是良好的“培養(yǎng)基”，一旦遭到微生物的污染，就會造成產(chǎn)品不合格，進而引起藥害事件。基于上述原因，穩(wěn)定中藥針劑質(zhì)量要用“緊湊型過程控制”，即減少中藥針劑制造過程的液體狀態(tài)在各工序的停留。

　　那么，實行“緊湊型”控制要達到什么目的？王治說，一是減少液體狀態(tài)下細菌的培養(yǎng)時間，以減少終產(chǎn)品中的熱原負荷；二是減少液體狀態(tài)下的不可知的化學(xué)反應(yīng)。為了實現(xiàn)“緊湊型過程控制”，該公司從工藝流程、設(shè)備、人員等各個環(huán)節(jié)入手，采取了一系列措施。比如，為了保證原輔料質(zhì)量的均一性，該公司固定了原料產(chǎn)地，組建了全自動的中藥提取車間，基本排除了人為的操作誤差；并引進了的注射用水生產(chǎn)設(shè)備。

　　李振江說：“中藥注射劑生產(chǎn)有‘五高’，門檻高、標(biāo)準(zhǔn)高、質(zhì)量要求高、員工素質(zhì)要高、管理水平要高，是所有中藥品種中工藝復(fù)雜，技術(shù)含量高，質(zhì)量要求嚴的品種。一支針兩條命，一條是患者的生命，一條是企業(yè)的生命。”

　　中藥材質(zhì)量是中藥注射劑質(zhì)量的基礎(chǔ)，神威藥業(yè)始終恪守“產(chǎn)地進貨、直接進貨、進地道貨”的原則，直接到地道產(chǎn)地定點采購藥材。對于使用量較大的中藥材，神威藥業(yè)建立了種植基地，嚴格按照GAP標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)劃建設(shè)，從藥材種植地的生態(tài)環(huán)境、育種、種植，直到采收、加工、運輸、儲藏的每一個環(huán)節(jié)，都納入規(guī)范化管理。要求供應(yīng)商規(guī)范中藥材采收、加工，杜絕一些不良的加工方法。要求供應(yīng)商按該公司標(biāo)準(zhǔn)進行初加工及儲存，如板藍根要去蘆頭，紅參、麥冬必須建設(shè)陰涼庫儲存等。在藥材入廠檢驗方面，神威藥業(yè)制定了高于國家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，在國家標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上，增加了中紅外光譜、指紋圖譜、重金屬、二氧化硫、農(nóng)藥殘留等質(zhì)量控制項目，以確保企業(yè)使用的是中藥材。該公司搜集了上千種藥材的真品、偽品、次品標(biāo)本，作為驗收藥材對照標(biāo)準(zhǔn)，并聘請河北省中藥鑒定專家對購進的中藥材進行把關(guān)，杜絕了假劣藥材的進廠。神威集團還對供應(yīng)商實行了不定期的突擊檢查，對不合格供應(yīng)商及時淘汰。

　　神威藥業(yè)擁有的中藥提取全過程自動控制生產(chǎn)線，這條生產(chǎn)線采用工業(yè)集成和自動控制技術(shù)，將動態(tài)逆流提取、超臨界萃取、大孔樹脂吸附等工藝組合運用到中藥提取生產(chǎn)過程中，并采用計算機集散控制技術(shù)，針對不同藥材及藥材不同的有效部位，設(shè)置了溫度、壓力、時間、液位、濃度等生產(chǎn)工藝參數(shù)，*由計算機完成相應(yīng)動作，從而實現(xiàn)整個中藥材提取、純化、濃縮、分離生產(chǎn)過程的自動化，確保生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性，批次之間的產(chǎn)品質(zhì)量均一，大限度地減少人為污染和差錯。

　　李振江說，神威藥業(yè)對原輔料中藥材、各工序半成品以及終成品，都制定了高于國家標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。比如：注射液中可見異物的檢驗，國家標(biāo)準(zhǔn)是每20支中有一支不合格則判定整批產(chǎn)品不合格，而神威藥業(yè)規(guī)定每200支中有一支不合格則整批產(chǎn)品判定為不合格，比國家標(biāo)準(zhǔn)高了10倍。

　　提高標(biāo)準(zhǔn) 合理使用

　　近年來，中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)越來越重視科研投入。比如正大青春寶與浙江大學(xué)的科研合作已經(jīng)有10多年，聯(lián)合承擔(dān)了國家“九五”科技攻關(guān)重點項目“參麥注射液現(xiàn)代化示范研究”，圍繞化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)、工藝優(yōu)化、指紋圖譜、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高等對參麥注射液等中藥注射劑開展了一系列的技術(shù)研究和開發(fā)；共同承擔(dān)了國家“十五”科技攻關(guān)項目“指紋圖譜應(yīng)用示范研究”和“70種中藥注射劑指紋圖譜研究及其技術(shù)平臺的建立”、浙江省重大科技專項“中藥質(zhì)量評價及生產(chǎn)過程質(zhì)量監(jiān)測”和“丹參注射液質(zhì)量控制技術(shù)研究”等一系列科研項目，取得了豐碩成果。他們的研究基本明確了參麥注射液化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)，發(fā)展了色譜指紋圖譜與含量測定相結(jié)合的質(zhì)量控制方法，相關(guān)研究成果獲2004年國家科技進步二等獎。

　　神威藥業(yè)投入上億元對中藥注射劑進行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高工作，分別與北京大學(xué)、清華大學(xué)、第二軍醫(yī)大學(xué)、中國藥科大學(xué)、軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院、上海藥物所等科研單位合作，對所有注射劑品種進行物質(zhì)基礎(chǔ)、藥學(xué)、毒理學(xué)方面研究以及臨床安全性和有效性研究。指紋圖譜技術(shù)是中藥注射劑質(zhì)量控制的重要手段，神威對所有中藥注射劑所有批次所涉及的藥材、中間體、成品都進行指紋圖譜、重金屬、農(nóng)藥殘留項目測定，研究建立了藥材、中間體、成品的液相指紋圖譜。 

　　有業(yè)內(nèi)人士指出，中藥注射劑行業(yè)要獲得長足發(fā)展，除了生產(chǎn)企業(yè)要做好科研攻關(guān)與標(biāo)準(zhǔn)提高等工作以外，臨床得到合理使用也非常關(guān)鍵。

　　“由于中藥注射劑大多成分復(fù)雜，因此，在使用的過程中，要特別注意合理應(yīng)用。”王耀獻說。

　　據(jù)王耀獻介紹，中藥注射劑要遵循“辨證用藥”的原則。中藥注射劑的使用離不開中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)，它是“辨證論治”而不是“辨病論治”，比如清開靈注射液，適應(yīng)于熱證發(fā)熱，如果用于寒證發(fā)熱，就違背了中醫(yī)藥的用藥原則，容易發(fā)生不良反應(yīng)。使用中藥注射劑要避免聯(lián)合用藥、超劑量使用和長期使用。長期使用中藥注射劑，容易導(dǎo)致藥物成分在體內(nèi)蓄積而發(fā)生不良反應(yīng)，特別是有一定毒性或在體內(nèi)代謝較慢的藥物，更要注意。另外，藥物配置時間、滴注速度等方面的操作都要規(guī)范，否則同樣可能導(dǎo)致?lián)p害。

　　國家食品藥品監(jiān)管局非常重視中藥注射劑的安全性問題，于今年1月份下發(fā)了《關(guān)于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》。今年7月20日，國家食品藥品監(jiān)管局召開中藥注射劑安全性再評價電視會議，對中藥注射劑安全性再評價工作進行了動員和部署。會議指出，中藥注射劑安全性再評價工作將緊緊圍繞保障藥品安全這個核心，從風(fēng)險排查、綜合評價、提高標(biāo)準(zhǔn)三個層面開展工作。在生產(chǎn)企業(yè)全面開展生產(chǎn)及質(zhì)量控制環(huán)節(jié)風(fēng)險排查的基礎(chǔ)上，國家局會分期分批組織對重點品種進行風(fēng)險效益評價。同時，國家局將把中藥注射劑作為標(biāo)準(zhǔn)提高計劃的重點領(lǐng)域，加快中藥注射劑國家標(biāo)準(zhǔn)的提高速度。本著成熟一批公布一批的原則，分批公布中藥注射劑國家標(biāo)準(zhǔn)。對于因藥材基源、藥材資源等問題已經(jīng)不能按照國家標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)的品種、長期不生產(chǎn)的品種、安全風(fēng)險大的品種，將予以淘汰。會議要求，通過再評價進一步提高中藥注射劑安全性和質(zhì)量可控性。中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)、各級藥品監(jiān)督管理部門都應(yīng)高度重視，做好相關(guān)工作。同時，鼓勵支持生產(chǎn)企業(yè)與研究機構(gòu)、大專院校合作開展研究，鼓勵中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)合作開展研究，加強協(xié)作、共同發(fā)展。

　　此外，國家有關(guān)部門也非常關(guān)注中藥注射劑的合理使用問題，衛(wèi)生部下發(fā)了《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以保證中藥注射劑的合理使用。部分地區(qū)的衛(wèi)生部門還在西醫(yī)醫(yī)生中開展了中醫(yī)藥知識普及培訓(xùn)，以求提高西醫(yī)醫(yī)生合理使用中藥注射劑的水平，以保證患者的健康和安全。